改善ART结局医学对策：需要辅助药物的治疗吗?
改善ART结局医学对策：需要辅助药物的治疗吗?
根据经验,对那些需要进行卵巢过度刺激的患者应进行辅助药物的治疗以提高胚胎的着床率但这些治疗的效果和安全性并不总是像人们期望的那样(Rizk和Abdalla,2008)
阿司匹林
阿司匹林被用作试管婴儿的辅助用药的原理是基于它扩张血管和抗凝的特性。阿司林的作用主要是抑制环氧酶(前列腺素合成途径的限速酶),从而减少血小板的凝集,在围胚胎植入期使用阿司匹林可以观察到子宫动脉的搏动指数下降,卵巢和内膜的血供也被认为随之改善。
在治疗患有抗磷脂抗体综合征(APS)的复发性流产患者时,阿司匹林与肝素的联合使用被认为有效，但在不伴有APS的复发性流产患者中其疗效并不确定(DiNisio等,2005)。在一项涉及试管婴儿治疗的随机对照试验中采用了阿司匹林与肝素的联合治疗,对照组使用安慰剂,对曾经有过F胚胎植入失败史的带有抗磷脂抗体或抗核抗体的143例患者的治疗结果进行了比对(Ste等,2003),结果发现在胚胎着床率和妊娠率方面实验组与对照组无显著差异，
多个随机对照试验对非选择性的试管婴儿人群中采用阿司匹林作为辅助治疗的结果进行了分析,得出的结论并不统一(表38.2和表38.3)。其中有一项研究认为阿司匹林能显著提高卵巢反应性和着床率(Rubin-stein等,1999),而所有其他的研究均认为没有差别
一项对10个随机对照试验的荟萃分析(meta-analysis-)表明服用阿司匹林与服用或不服用安慰剂的患者在临床妊娠率上无显著性差异(OR1.18,95%C0.86~1.61)(Daya,2006)目前尚无足够的随机对照试验数据支持阿司匹林在试管婴儿中的作用。
一氧化氮供体
NO是动脉松弛剂,可舒张肌肉、抗血小板凝集。
在hCG给药或胚胎移植的当天,子宫动脉的阻力如果较正常增高则ⅣVF的结局较差(Coulam等,1995)这些结论提示NO受体引起的子宫动脉舒张可能会提高子宫内膜的容受性。
但是,虽然早先的研究认为NO会改善卵巢反应性和胚胎着床率(Battaglia等,1999),更多近期的研究则认为NO不利于胚胎的床。
而且,最近一份前瞻性研究认为卵泡内NO水平升高的女性其试管婴儿结局与胚胎晚期碎裂和着床失败存在某种关联(Lee等,2004)。当然,也有一些患者被证明受益于NO供体的治疗,但目前根据那些设计完善的研究所取得的证据,应当对NO受体治疗持谨慎态度。
芳香化酶抑制剂
雄烯二和酮分别向雌三醇和雌二醇的转化受控于芳香化酶抑制剂(Cole和Robinson,1990),在使用试验橡酸氯米芬时这一过程主要是减少雌激素的合成,而不是对抗雌激素对下丘脑垂体轴的反馈作用,因此95%促性腺激素分泌增加,刺激卵泡的生长。
而且,卵巢在刺激过程中如果结合芳香化酶抑制剂的使用,阻止过多的雌激素合成会维护子宫内膜的容受性。目前一项针对卵巢低反应性(根据Goswami等的定义,少于两个优势卵泡)的妇女的随机对照试验正在进行。
使用芳香化酶抑制剂的同时需要大幅降低FSH的用量,但受精率却变化不大(Goswami等,2004)。
三个非随机试验对卵巢反应正常的女性使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗,其结论与上述一致(Healey等,2003:Mitwall和Casper,2003:Mitwally和Casper,2004),只有一组有PCOS的女性在使用芳香化酶抑制剂后受精率有了显著的提升(Mitwally和Casper,2004)对于芳香化酶抑制剂在试管婴儿过程中的使用价值和安全性尚需进一步的研究来证实。
抗坏血酸
抗坏血酸(AA)有可能参与了正常卵泡的生长(Luck等,1995)和黄体的形成和退化(Luck和Zhao,1993)。服用高剂量的AA可致其血清浓度短暂升高能够发挥抗炎和免疫刺激剂的功效,有助于胚胎的着床。氧化应激与抗氧化反应的失衡被认为是复发性流产、原发性不孕和胚胎发育缺陷几种疾病的病因之一。
但一项随机对照试验观察了620名接受试管婴儿的女性,在黄体期分别服用1mg、5mg、10mgAA或安慰剂,结果显示着床率无显著性差异(Griesinger等,2002)
糖皮质激素
在胚胎移植的窗口期生长因子、细胞因子和子宫自然杀伤细胞(uNK)调控着子宫的容受性(Dey等,2004)有研究制作了鼠科的基因敲除模型以观察NK细胞对受孕和妊娠结局的影响。这些老鼠受孕后的胚胎流失率较正常增高(Guimond等1998)但这个结果未得到其他研究的支持(Miyazaki等,2002)。uNK细胞在着床点的供血动脉周边聚集。试管婴儿术后着床失败的女性常伴有uNK细胞的分布失衡,与成功受孕的对照组相比,其子宫内膜活检显示的NK细胞数量较大(Ledee-Bataille-等,2005)。患有复发性流产的女性使用氢化泼尼松可降低子宫内膜内uNK细胞的数量(Quenby等,2005)。因此,根据上述结论,糖皮质激素作为一种免疫调节剂可改善子宫内环境。
最近的一篇汇总分析论文综合了13项随机对照试验,共包含了1759对夫妇,认为没有确凿证据能够证明糖皮质激素会改进F的临床结局(ORL.16,95%C10.94~1.44),但对其中接受试管婴儿的650名女性的分析后认为,使用糖皮质激素的女性受精率与
未使用糖皮质激素的女性相比具有统计学上的临界显著性差异,其OR1.50,95%C为1.05~2.13,而接受ICSI(卵胞浆内单精子注射,译者注)(包含有6个随机对照试验)则没有这个差异(Boomsma等,2006)。总之,目前尚无足够的证据支持这种糖皮质激素能提高VF着床率的经验,而且,延长糖皮质激素的治疗应考虑到其对妊娠可能造成的潜在危害,增加早产的风险(Empson等,2002)。
但对患有某些疾病的女性,如APS(抗磷脂综合征),糖皮质激素的治疗可能会有特别的疗效。有两个随机对照试验对抗核抗体、抗双螺旋DNA抗体、抗心磷脂抗体阳性或因狼疮进行抗凝治疗的女性进行观察,结果认为给予糖皮质激素治疗后其受精率显著提高(Ando等,1996;Geva等,2000)。当然,糖皮质激素的治疗对某些特定患者的着床率是否会有帮助尚需进一步研究。
胰岛素增敏药物
胰岛素抵抗是否为患有PCOS的女性卵巢功能衰退的主要病因?对这个问题目前尚有争论。已有研究将胰岛素增敏药物用于卵巢刺激过程以期提高效果,最常被用于治疗不排卵的胰岛素增敏药物是二甲双,已有资料证明能有效改善PCOS女性的排卵状况(Lord等,2003)。
尽管二甲双胍能够改善排卵,但尚无资料说明其在胚胎着床率上的疗效。一项汇总5项随机对照试验的综合分析认为进行管婴儿的PCOS女性使用二甲双胍,其妊娠率与对照组无显著差异,OR1.29,95%衰C10.84~1.98,但OHSS的危险性与对照组相比大幅降低,OR.21,95%c.11~0.41(Costello等,2006)。该综合分析中一项近期的随机对照试验分析了101例进行ⅣVF的PCOS女性,也认为二甲双胍能降低流产率(Tang等,2006)二甲双胍的主要副作用是恶心和腹泻,25%的服用者会发生,如果降低用量后症状持续存在,则应停用二甲双胍。、
考虑到其副作用的可能性,我们建议二甲双胍应从小剂量开始服用。少见的副作用尚有乳酸酸导中毒(年发生率为0.3/10000),一般发生于有肝病或肾病的患者,因此此类患者应避免服用二甲双胍(Nestler,2002)。二甲双胍目前被认为是胰岛素增敏药物中的首选。吡格列酮和罗格列酮的安全性尚需进一步证实,只有当二甲双胍的使用存在禁忌证时才考虑使用。孕期使用二甲双胍已被证实是安全的,目前的使用方法是整个孕期坚持服用,可起到预防早孕流产和妊娠期糖尿病的发生(Checa等,2005)虽然有文章将胰岛素增敏药物列为管婴儿的“常规”辅助治疗,但却没有足够的证据支持可以在试管婴儿治疗人群中不加选择的使用,因此尚需谨慎。
